阿尔茨海默症治疗创新药获FDA临床默示许可

2019-07-03 10:02:01 张江高科招商 767
 



药谷消息:


近日,来自张江药谷企业上海博芮健制药有限公司宣布,公司在研项目阿尔茨海默病创新药BrAD-R13已于2019年5月10日获得美国FDA临床试验默示许可。该款新药是全球首个获批进入临床试验的小分子TrkB受体激动剂,拟用于治疗轻中度阿尔茨海默病。


图片来源:AlzheimerReport 2018


阿尔茨海默病

全世界老年痴呆的主要原因


阿尔茨海默病(以下简称AD)是全世界老年痴呆的主要原因,根据World Alzheimer Report 2018数据统计,2018年全球AD患者约为5000万人,带来的医疗卫生支出超过1万亿美元。AD的病理特征在于脑内β-淀粉样蛋白(以下简称Aβ)的积累以及微管相关蛋白Tau的过度磷酸化。目前,已上市的用于治疗AD的药物仅能略微延迟疾病的进程,不可阻止症状的发展,并且无法影响该疾病的主要神经病理学标志,即老年斑和神经原纤维缠结。


屡战屡败的AD新药研发



淀粉样蛋白假说在历史上占据了AD病理学的主导地位,在过去十年中针对这一靶点的研发中,始终没有药物上市。2019年3月由百健(Biogen)和卫材(Eisai)共同开发的Aducanumab的两项三期临床数据全面分析后认为:Aducanumab对于阿尔茨海默病及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用,很可能难以达到主要疗效终点,公司停止这两项三期临床试验[1]。近十年,在Aß抗体方面进行开发的药物,已经有辉瑞(Pfizer)、礼来(Eli Lilly)、葛兰素史克(GSK)开发的多款抗体终止临床阶段的试验。在抑制Aβ生成方面,多款β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂在临床二期或者三期终止试验[2]。


随着近年来对于AD发病机制的进一步认识,以及制药工业界对CNS药物开发的策略转变,普遍认可突破传统Aß、tau的单一靶点,向其他方向探寻阿尔茨海默病会有新的成功机会。


博芮健BrAD-R13项目

有望成为AD治疗的重磅炸弹



神经营养因子是调节神经元发育,分化和存活的生长因子。神经营养因子由四种相关蛋白组成,神经生长因子(NGF),脑源性神经营养因子(BDNF),神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4(NT-4/5),这些神经营养因子通过同源酪氨酸激酶(Trk)受体发挥神经调节作用。已有文献证明,AD患者的脑中BDNF表达减少,且BDNF显示出对AD发病机制的抑制作用,其可以增加痴呆模型动物的学习和记忆能力,BDNF基因治疗已被证明是与AD相关的各种模型中的新型潜在疗法。此外,大量动物实验数据支持BDNF可用作多种中枢神经系统病变的治疗手段。然而,使用重组BDNF的几项临床试验的结果令人失望——据推测,这是由于BDNF的递送不良和体内半衰期短等原因所导致。


由于BDNF是通过TrkB受体激活下游信号通路起作用,产生一系列的神经调节作用,为了绕过BDNF难以成药的困局,筛选针对TrkB受体激动剂的小分子化合物是关键。为了寻找可以模拟BDNF的TrkB受体激动剂,博芮健科学顾问叶克强教授研发团队采用了细胞生存交叉筛选的方式,发现7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)可以特异性结合TrkB受体细胞外结构域,并选择性地激活TrkB受体,模拟BDNF的生理作用。值得注意的是,7,8-DHF的系统给药可以激活大脑中的TrkB受体,并以TrkB依赖的方式诱导BDNF样生理功能,例如增强学习和记忆,以及啮齿动物的抗应激或抗抑郁样作用。最近,一些研究表明7,8-DHF可以改善不同AD动物模型中的记忆缺陷,其激活了TrkB信号通路,而不影响内源性BDNF水平。有趣的是,7,8-DHF还抑制BACE1表达并降低Aβ40和Aβ42的水平。数十项独立的研究支持7, 8-DHF可以模拟BDNF在许多动物模型中的产生神经调节作用,重复多次给药结果显示其没有明显的毒性,代表了一类用于治疗AD的新型口服药物。但是,7,8-DHF口服进体内后,很快被代谢成二相代谢物排出体内,生物利用度和脑组织暴露水平都比较低。


博芮健制药通过进一步的化合物结构优化,得到候选药物BrAD-R13,明显改善了生物利用度和脑组织暴露水平。药效试验表明,5XFAD转基因模型小鼠长期口服BrAD-R13后,脑内TrkB及其下游信号通路被激活,产生包括减少突触丢失和改善电生理等神经保护作用,同时与AD相关的biomarker(Aβ、Tau等)也都有所降低,最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升。研究结果表明,BrAD-R13及其活性代谢产物可以模拟BDNF的生理作用,并改善AD模型小鼠的突触功能障碍和认知缺陷。长期口服给予BrAD-R13将以剂量依赖性方式在5XFAD小鼠中发挥治疗作用,BrAD-R13有望成为一种能够延缓疾病进程和保护神经的新型AD药物。


BrAD-R13将在CNS领域

拓展多种适应症


基于7,8-DHF可以模拟BNDF激活TrkB信号通路产生一系列神经调节的药理作用,目前已经有数十篇文献报道了其在CNS领域多种疾病动物模型上的药效作用,包括但不限于抑郁症(Depression)、精神分裂症(Schizophrenia)、帕金森症(Parkinson’s Disease)、肌萎缩侧索硬化(即渐冻人症,ALS)、亨廷顿病(即舞蹈症,Huntington’s Disease)、孤独症(又名自闭症,Austim)、Rett综合症等。

 

根据博芮健公司的研发管线规划,在后续BrAD-R13的药物开发和临床研究中,除了AD的适应症外还将全面拓展到CNS领域的多种其他适应症,尤其是抑郁症和精神分裂症等有较大患者数量的领域和渐冻人症等罕见病领域,从而一方面积累更充分的临床数据以支持开发战略规划,另一方面缩短路径尽早获批新药上市许可(NDA)。


博芮健制药创始人兼执行总裁张捷表示:

BrAD-R13是AD领域的first-in-class型新药,有望成为AD新药研发领域的明星药物,其顺利获得美国FDA的临床试验默示许可,不仅是博芮健制药公司发展中里程碑式的事件,更为AD疾病的有效治疗带来了曙光。接下来博芮健将继续推进中美双报的创新药开发模式,启动BrAD-R13的海外一期临床试验,并继续申报中国NMPA临床研究;此外还将丰富研发管线,将BrAD-R13拓展到CNS领域多种其他适应症以期更快上市,并同时启动另外几个创新药物的临床前研究工作。



关于上海博芮健制药有限公司

上海博芮健制药有限公司(Shanghai Braegen Pharmaceutical Co., Ltd)创建于2015年4月,坐落于上海张江科学城,是一家以创新研究为基础、以市场需求为导向、以推进人类健康事业为使命的新药研发高新技术企业。公司拥有以世界神经科学领域权威、美国埃默里大学终身教授叶克强博士为核心顾问的高效研发团队和包括合成、制剂、分析、药理的全流程技术管理团队,现已具备多项世界领先的核心技术及发明专利。公司产品管线主要布局在中枢神经系统领域,拥有一个获得FDA批准即将进入临床的AD创新药物,拟进一步开发两个pre-IND的在研药物(多种CNS适应症)和一个针对帕金森症的早期诊断PET-CT示踪剂。


联系方式:

zhangzhihong@braegen.com.cn


信息来源:

[1] Eisai website (https://www.eisai.com/news/2019/news201917.html)

[2] ClinicalTrials Database (https://www.clinicaltrials.gov/)